2015年1月15日，衛計(ji)委婦幼司發(fa)布第(di)一批產(chan)前診(zhen)斷(duan)試(shi)點單(dan)位，全國31個省市地(di)區共有109家機構入(ru)選。同時發(fa)布了(le)(le)高(gao)通量(liang)基因(yin)(yin)測(ce)序產(chan)前篩(shai)(shai)(shai)查與診(zhen)斷(duan)技術(shu)規(gui)范(試(shi)行)。與衛計(ji)委醫政司發(fa)布的(de)(de)第(di)一批試(shi)點相比(bi)，本次(ci)婦幼司發(fa)布的(de)(de)《通知》更為詳細。這份(fen)高(gao)通量(liang)基因(yin)(yin)測(ce)序產(chan)前篩(shai)(shai)(shai)查與診(zhen)斷(duan)技術(shu)規(gui)范(試(shi)行)規(gui)定了(le)(le)高(gao)通量(liang)基因(yin)(yin)測(ce)序產(chan)前篩(shai)(shai)(shai)查在臨(lin)(lin)床上的(de)(de)適用范圍(wei)、臨(lin)(lin)床服務流程(cheng)及臨(lin)(lin)床質量(liang)控制，為試(shi)點單(dan)位開展(zhan)高(gao)通量(liang)基因(yin)(yin)測(ce)序產(chan)前篩(shai)(shai)(shai)查與診(zhen)斷(duan)提供了(le)(le)詳細的(de)(de)指導(dao)。

　　目(mu)前產(chan)(chan)前診斷(duan)和(he)篩查方法(fa)包括有創性(xing)和(he)無創性(xing)兩(liang)大類(lei)。有創性(xing)產(chan)(chan)前診斷(duan)，包括絨毛活檢、羊水穿(chuan)刺和(he)臍(qi)血穿(chuan)刺，是(shi)目(mu)前進行產(chan)(chan)前診斷(duan)的“金標準”。但是(shi)由于需要侵(qin)入性(xing)操作，根據文(wen)獻報道流產(chan)(chan)風(feng)險(xian)達0.5-1%，并可能(neng)會引起(qi)宮內感染等嚴重并發癥。

　　根(gen)據目(mu)前(qian)技術(shu)發展水平，NIPT的(de)目(mu)標疾(ji)病(bing)為(wei)常(chang)見胎兒染(ran)(ran)色(se)體(ti)非(fei)整倍體(ti)異常(chang)(即21 三(san)(san)體(ti)綜合(he)征(zheng)、18 三(san)(san)體(ti)綜合(he)征(zheng)、13 三(san)(san)體(ti)綜合(he)征(zheng))。該檢測技術(shu)僅需抽取孕婦外周靜脈血(5ml)，提取血漿中游離的(de)DNA，通(tong)過高通(tong)量基因測序技術(shu)評估胎兒患染(ran)(ran)色(se)體(ti)非(fei)整倍體(ti)疾(ji)病(bing)的(de)風險率，其準確率高，且完全(quan)避免了有創產前(qian)診斷帶來的(de)流產風險。NIPT是未來發展的(de)趨(qu)勢(shi)，為(wei)廣(guang)大孕婦產提供一種更為(wei)高效、安(an)全(quan)、可靠(kao)的(de)產前(qian)篩查選擇(ze)。

　　此次衛(wei)計委婦(fu)幼司所發布(bu)的第一(yi)批產(chan)前診斷試(shi)點單位(wei)均是醫(yi)療機構，對(dui)于開展高通(tong)量基因測(ce)序進行產(chan)前篩查(cha)的普及具有重要意(yi)義。

　　附錄：高通量基因測序產前篩查與診斷技術規范(試行)

　　為規范(fan)高(gao)通量基因測(ce)序(xu)產前篩(shai)查(cha)(cha)與(yu)診斷技術臨(lin)床應(ying)用工作，制(zhi)定本規范(fan)。該規范(fan)主要(yao)包(bao)括高(gao)通量基因測(ce)序(xu)產前篩(shai)查(cha)(cha)與(yu)診斷的適用范(fan)圍、臨(lin)床服務(wu)流程和(he)質量控制(zhi)等內容。

　　第(di)一(yi)部(bu)分 適用范圍

　　一、適用目標疾病

　　根據目前技(ji)術發展水平，高(gao)通(tong)量(liang)基(ji)因測序技(ji)術在(zai)產前篩查與(yu)診斷領域(yu)適用的(de)目標疾病(bing)為常(chang)見(jian)胎(tai)兒染色體非整倍體異常(chang)(即 21 三(san)體綜(zong)(zong)合征、18 三(san)體綜(zong)(zong)合征、13 三(san)體綜(zong)(zong)合征)。

　　二、適用時(shi)間

　　高通量基因(yin)測序(xu)產前(qian)篩(shai)查(cha)與診斷時間應(ying)當(dang)為12+0-26+6周(zhou)，最佳檢測時間應(ying)當(dang)為12+0-26+6周(zhou)。

　　三、適用人群

　　(一(yi))血清學篩查(cha)、影像學檢查(cha)顯示(shi)為(wei)常見染(ran)色體(ti)非整倍體(ti)臨界風險(即 1/1000&le;唐氏綜(zong)合征風險值<1/270，1/1000≤18 三體(ti)綜(zong)合征風險值<1/350)的孕婦(fu)。

　　(二)有(you)介入性產(chan)前(qian)診(zhen)斷禁忌(ji)證者(zhe)(先兆流(liu)產(chan)、發熱、有(you)出(chu)血傾向、感染未愈等)。

　　(三(san))就診(zhen)時，患者(zhe)為孕 20+6周以上，錯(cuo)過(guo)(guo)血清學篩(shai)查(cha)最佳時間，或錯(cuo)過(guo)(guo)常(chang)規(gui)產前診(zhen)斷時機，但(dan)要求降低 21 三(san)體(ti)綜合征、18 三(san)體(ti)綜合征、13 三(san)體(ti)綜合征風險的孕婦(fu)。

　　四(si)、慎用人群

　　有以下(xia)幾種情形的孕婦(fu)屬于(yu)慎(shen)用人群(qun)，即在該人群(qun)中本檢測的篩(shai)查效(xiao)果(guo)較(jiao)適用人群(qun)有一(yi)定程度下(xia)降(jiang)(jiang)，即篩(shai)查的檢出率(lv)下(xia)降(jiang)(jiang)，假陽(yang)性及假陰性率(lv)上升，或已(yi)符合(he)介入性產前診(zhen)斷(duan)的指征(zheng)，知(zhi)情后拒(ju)絕直接選擇(ze)介入性產前診(zhen)斷(duan)的孕婦(fu)。包(bao)括：

　　(一)產(chan)前(qian)篩查高風險，預(yu)產(chan)期年(nian)齡≥35 歲的高齡孕婦，以及有其他直接產(chan)前(qian)診(zhen)斷指征(zheng)的孕婦。

　　(二)孕周<12 周的(de)孕婦。

　　(三)高體重(體重>100 千克)孕婦。

　　(四)通(tong)過體外受(shou)精-胚(pei)胎(tai)移植(zhi)(以下簡稱 IVF-ET)方式受(shou)孕的孕婦。

　　(五)雙胎(tai)妊(ren)娠的孕婦。

　　(六)合并惡性腫瘤的孕(yun)婦。

　　五、不(bu)適用人(ren)群

　　(一(yi))染(ran)色(se)體(ti)異常胎兒分娩史(shi)，夫婦一(yi)方有明確染(ran)色(se)體(ti)異常的(de)孕(yun)婦。

　　(二)孕(yun)婦 1 年內接(jie)受過(guo)異體輸血、移植手術、細胞治療(liao)或接(jie)受過(guo)免(mian)疫治療(liao)等對高通(tong)量基因測序產(chan)前篩查與診斷結果將造成干(gan)擾的。

　　(三)胎兒影像學檢查懷疑胎兒有微(wei)(wei)缺失(shi)微(wei)(wei)重復綜合征或其他染色(se)體異常可能的。

　　(四(si))各種(zhong)基因(yin)病的高(gao)風險(xian)人群。

　　六、其他

　　(一(yi))對未接受中孕期(qi)血清學篩查而直接進行(xing)高通量基因測序產前篩查與(yu)診斷的孕婦，應當(dang)在孕 15 周至 20+6周期(qi)間進行(xing)胎兒(er)神(shen)經管缺陷(xian)風險評(ping)估(gu)。

　　(二)嚴(yan)禁高通量基因測序產前篩查(cha)與診斷用于非醫(yi)學需(xu)要的胎(tai)兒(er)性(xing)別鑒(jian)定。

　　第(di)二部分 臨(lin)床服(fu)務流(liu)程

　　一(yi)、臨床技術程序

　　(一(yi))凡(fan)符合適用人群(qun)標準并自(zi)愿(yuan)進行此項(xiang)檢測的孕(yun)(yun)(yun)婦(fu)，或符合慎(shen)用人群(qun)標準但強烈(lie)要求進行此項(xiang)檢測的孕(yun)(yun)(yun)婦(fu)，醫師應當對孕(yun)(yun)(yun)婦(fu)本人及其家(jia)屬詳細告知該檢測的目標病種、目的、意義、準確率(lv)、風險和(he)(he)局限(xian)性，以及檢測的種類、費(fei)用和(he)(he)技術流程。

　　(二)在(zai)孕婦充(chong)分(fen)了(le)解以上(shang)事項后，產前診斷(duan)機構負責收集孕婦病史(shi)、簽署知情同意書、采集外周血，根據檢(jian)測(ce)結果(guo)，生(sheng)物信息學分(fen)析，確定胎兒是否有相(xiang)應(ying)非整倍體綜(zong)合征(zheng)高風(feng)險。

　　(三(san))醫(yi)師應(ying)當對(dui)孕婦(fu)提(ti)供檢測后臨床(chuang)咨(zi)詢(xun)及高風險(xian)孕婦(fu)的(de)后續處理(li)，在知情同意的(de)前(qian)提(ti)下對(dui)高風險(xian)孕婦(fu)進行產前(qian)診(zhen)斷，并負責隨(sui)訪妊娠結局。

　　二、知情(qing)同意書簽署(shu)

　　(一)產前診斷(duan)機(ji)構(gou)只對已(yi)簽(qian)署(shu)知情同意書(shu)，同意參加該檢(jian)測(ce)的孕婦(fu)進行檢(jian)測(ce)。

　　(二)醫師在孕婦簽署知情同意書時應當(dang)告知當(dang)事人以下要(yao)點

 　　1. 對存在(zai)產前(qian)(qian)診斷指(zhi)征的孕(yun)婦建(jian)議其(qi)優(you)先選擇介入性產前(qian)(qian)診斷。

　　2. 告知該(gai)檢(jian)(jian)測能檢(jian)(jian)出的目標疾病種類(lei)。

　　3. 告知該檢(jian)測能(neng)(neng)夠達到的檢(jian)出率、假(jia)陽性(xing)率，強調(diao)該檢(jian)測結(jie)果不(bu)能(neng)(neng)視為產前診(zhen)斷，高風險結(jie)果必須(xu)行介入性(xing)產前診(zhen)斷確診(zhen);以及低(di)風險結(jie)果具有假(jia)陰性(xing)的可能(neng)(neng)性(xing)。

 　　4. 告知(zhi)該檢測有(you)失(shi)敗的風險(xian)，可能會要求重新采血(xue)。

　　5. 根據知情同意書(shu)內容(rong)告知該檢測的局(ju)限性。

　　6. 根(gen)據知(zhi)情同(tong)意書內容(rong)告知(zhi)影響該檢測(ce)的因素。

　　7. 醫(yi)生對病例(li)個案認(ren)為應該說明的相(xiang)關問(wen)題(ti)。

　　三、檢測申(shen)請單填寫(xie)

　　(一)醫師應當詢問(wen)孕產(chan)史、孕周、胎數和已進行(xing)的(de)其他產(chan)前檢測、產(chan)前篩查(cha)或(huo)產(chan)前診(zhen)斷的(de)結果，以及詢問(wen)是否進行(xing)過細胞治(zhi)療、異體(ti)輸血或(huo)是否為(wei)腫瘤患者等情況

　　(二)醫師應(ying)當協助孕(yun)(yun)婦(fu)準確(que)填寫(xie)檢測申(shen)請單上的內(nei)容(rong)，包括：孕(yun)(yun)婦(fu)姓名、出(chu)生日期、采(cai)血(xue)時體重、孕(yun)(yun)婦(fu)通訊地址和(he)聯(lian)系電話(hua)、末(mo)次月(yue)經日期、篩查孕(yun)(yun)周、早孕(yun)(yun)或中(zhong)孕(yun)(yun)期血(xue)清(qing)學篩查結果等。

　　四、臨床標本的采集(ji)

　　(一(yi)(yi))采(cai)用唯一(yi)(yi)編(bian)號對采(cai)血管(guan)進行編(bian)號。建議(yi)采(cai)血管(guan)采(cai)用條形碼作為編(bian)號標示，該(gai)編(bian)號應當與知情同意書和送檢單(dan)上(shang)的編(bian)號一(yi)(yi)致。

　　(二(er))按(an)(an)照無菌(jun)操(cao)作要求，采取孕婦靜脈血;樣本處理按(an)(an)試劑盒說明書(shu)要求進行。

　　(三)標本(ben)的貯存和運輸。

　　1. 已分(fen)離的(de)血漿標(biao)本運(yun)輸(shu)：在 4-8℃冷(leng)藏條(tiao)件，冷(leng)鏈(lian)運(yun)輸(shu)，運(yun)輸(shu)時(shi)間不得超(chao)過 4 小(xiao)時(shi);在 0 攝氏度以下的(de)冷(leng)凍運(yun)輸(shu)不應超(chao)過 72 小(xiao)時(shi)。

　　2. 已(yi)分離的血(xue)漿標(biao)本長期(qi)保存應在(zai)-70℃，保存過程中避免反復凍(dong)融。

　　五、檢測報(bao)告的審核發放

　　(一)自抽取孕(yun)婦外周血至出具檢測報告的周期(qi)不(bu)應當超過 15 個(ge)工作日，其(qi)中發出因(yin)檢測失敗須再次采樣的通(tong)知不(bu)應當長于 10 個(ge)工作日。

　　(二)檢測報告須(xu)經(jing)由 1 名具備產前診斷(duan)臨床資質(zhi)的副高(gao)級以上職稱醫務人員審(shen)核并簽發

　　(三)檢(jian)測報告(gao)應(ying)當以書面報告(gao)形式告(gao)知受(shou)檢(jian)者，醫務人員應(ying)當通知受(shou)檢(jian)者或其家屬獲(huo)取該報告(gao)的地點和(he)時間。

　　(四)報(bao)告(gao)應當包(bao)括(kuo)以下(xia)信息：

　　1. 孕(yun)婦的(de)姓名、年齡、孕(yun)周(zhou)、末(mo)次月經時間。

　　2. 樣(yang)本編號、樣(yang)本狀態、采樣(yang)日期(qi)和報告日期(qi)。

　　3. 檢測項(xiang)目、檢測方法(fa)。

　　4. 每(mei)一種目標疾病的(de)檢(jian)測值，正常參考范圍(wei)。

　　5. 以目標疾(ji)病的低風(feng)險或高風(feng)險作(zuo)為結果(guo)報告。

　　6. 檢測者、審核者。

　　7. 其他相關提示。

　　(五)對高風險結(jie)果的孕(yun)婦(fu)，試點產(chan)(chan)前診(zhen)斷(duan)機(ji)構應當盡快(kuai)通(tong)過電話或短信(xin)息等方式專門通(tong)知，建議(yi)該孕(yun)婦(fu)進行后續產(chan)(chan)前診(zhen)斷(duan)，并做好(hao)追蹤隨訪。

　　六(liu)、檢(jian)測后的臨床咨詢及高風險(xian)孕婦(fu)的后續處理

　　(一(yi))對結(jie)果為(wei)低(di)風(feng)險的(de)孕婦，應當提(ti)示此檢(jian)測并非最終診斷，不排(pai)除(chu)漏(lou)檢(jian)的(de)可能，且不能排(pai)除(chu)其(qi)他染色體疾病。

　　(二)對結(jie)(jie)果為高(gao)風險的(de)(de)孕婦，應(ying)當建(jian)議(yi)其(qi)進行(xing)后續介入(ru)性(xing)產前(qian)診斷;不應(ying)當僅(jin)根據本檢測高(gao)風險的(de)(de)結(jie)(jie)果做終止妊娠的(de)(de)建(jian)議(yi)和處理(li)。

　　(三)試(shi)點(dian)產(chan)前診斷機構應(ying)當負責高風險病例的后續臨床咨(zi)詢和產(chan)前診斷，臨床咨(zi)詢率應(ying)達 100%，產(chan)前診斷率應(ying)達 95%以上。

　　(四)如果存在(zai)胎兒影像(xiang)學檢(jian)查異(yi)常，無論該檢(jian)測結果是低風險還是高風險，都應當對(dui)其進行(xing)專(zhuan)業的遺傳咨詢及(ji)后續相應診斷服務。

　　七(qi)、檢測后妊娠結局的(de)追蹤隨訪

　　(一)試點產(chan)前(qian)診斷(duan)機構應當對所有檢測高風險對象進行妊娠結局(ju)(包括后期流產(chan)、引產(chan)、早產(chan)或(huo)足(zu)月分娩(mian)等)的追蹤隨訪(fang)，隨訪(fang)率應達 100%，失訪(fang)率宜小于 10%。

　　(二)試點(dian)產前(qian)(qian)診斷(duan)機(ji)構對(dui)于檢測低風險對(dui)象(xiang)妊娠(shen)結(jie)局的(de)隨訪(fang)(fang)率應大于 90%，隨訪(fang)(fang)時限應為胎兒出生后 12 周內(建議(yi)有條件的(de)試點(dian)產前(qian)(qian)診斷(duan)機(ji)構隨訪(fang)(fang)至產后 1 年)。

　　(三(san))隨訪內(nei)容包括：妊(ren)娠結局(ju)、胎兒(er)(er)或(huo)新(xin)生(sheng)兒(er)(er)是否為21 三(san)體綜合征、18 三(san)體綜合征、13 三(san)體綜合征患兒(er)(er)以及其他臨床診(zhen)斷和(he)/或(huo)遺(yi)(yi)傳學(xue)診(zhen)斷(建議(yi)有條件的產前診(zhen)斷機構(gou)對(dui)后期自發流產、死胎、致死性的早產胎兒(er)(er)開展遺(yi)(yi)傳學(xue)診(zhen)斷，作為妊(ren)娠結局(ju)隨訪的一部分內(nei)容)。

　　八、資(zi)料與標(biao)本的保(bao)存

　　高通(tong)量基因(yin)測序(xu)產(chan)前篩查與診斷工作相關資料，包(bao)括檢(jian)測送檢(jian)單、知情同意書以及相關的數據信息均(jun)應當在產(chan)前診斷機構保存 3 年(nian)以上，剩余血漿樣本應保存至產(chan)后 2 年(nian)以上。

　　第三部分 臨床質量控制

　　一、21 三(san)體綜合(he)(he)征(zheng)檢(jian)出(chu)(chu)率應(ying)不(bu)(bu)低于 99%，18 三(san)體綜合(he)(he)征(zheng)檢(jian)出(chu)(chu)率應(ying)不(bu)(bu)低于 97%，13 三(san)體綜合(he)(he)征(zheng)檢(jian)出(chu)(chu)率應(ying)不(bu)(bu)低于 90%;復合(he)(he)假陽性(xing)率應(ying)不(bu)(bu)高于 0.5%;復合(he)(he)陽性(xing)預測(ce)值(zhi)應(ying)不(bu)(bu)低于 50%。

　　二、試點(dian)產前診斷機構應當按季度(du)報送臨床(chuang)應用試點(dian)工作量及篩查(cha)結(jie)果，包括篩查(cha)檢(jian)出(chu)率、假陽性(xing)(xing)率、陽性(xing)(xing)預(yu)測值(zhi)和檢(jian)出(chu) 21 三(san)(san)(san)體(ti)綜(zong)合(he)征(zheng)、18 三(san)(san)(san)體(ti)綜(zong)合(he)征(zheng)、13 三(san)(san)(san)體(ti)綜(zong)合(he)征(zheng)病(bing)例(li)數、發生的假陽性(xing)(xing)和假陰性(xing)(xing)病(bing)例(li)數等(deng)數據信息。

   小科普：唐氏篩查與 NIPT比較

　　唐(tang)(tang)(tang)氏篩查(簡稱(cheng)唐(tang)(tang)(tang)篩)是(shi)目前(qian)(qian)使用最廣泛的(de)唐(tang)(tang)(tang)氏綜合(he)(he)征產前(qian)(qian)篩查手(shou)段，其(qi)原理是(shi)利用孕早(zao)期或孕中期血清生化標志物的(de)數(shu)值，同(tong)時結合(he)(he)年(nian)齡、體(ti)重(zhong)等影響因(yin)素(su)計算胎兒患21-三體(ti)、18-三體(ti)和神(shen)經管畸(ji)形的(de)風(feng)險值。在(zai)我國，唐(tang)(tang)(tang)篩大(da)約可檢出60%的(de)唐(tang)(tang)(tang)氏綜合(he)(he)征患兒，對于顯示唐(tang)(tang)(tang)篩高風(feng)險的(de)孕婦，經過(guo)羊水穿(chuan)刺確診后，僅有(you)(you)5%-10%顯示為真陽(yang)性(xing)，也就是(shi)說另有(you)(you)90%-95%的(de)唐(tang)(tang)(tang)篩高風(feng)險孕婦是(shi)沒有(you)(you)問題的(de)，但也要承(cheng)擔心理和經濟的(de)雙重(zhong)負(fu)擔。

　　與唐氏篩查相比，無創性產前篩查具有(you)如下優勢：

　　(1)篩查(cha)準確率更高：對于染色體非整(zheng)倍體疾病(bing)篩查(cha)NIPT準確率據(ju)報道可達(da)90%以上，大大降低(di)了(le)唐篩假陽性結果(guo)帶來的后續創傷性產(chan)前診斷(duan)的風險及心理和經濟負擔;

　　(2)無創產前篩查(cha)可(ke)篩查(cha)出21-三(san)(san)體(ti)(ti)(ti)，18-三(san)(san)體(ti)(ti)(ti)和13-三(san)(san)體(ti)(ti)(ti)三(san)(san)種(zhong)疾(ji)病，對于其(qi)他染(ran)色體(ti)(ti)(ti)異常也可(ke)提示，而唐氏篩查(cha)只(zhi)檢出21-三(san)(san)體(ti)(ti)(ti)和18-三(san)(san)體(ti)(ti)(ti)兩種(zhong)染(ran)色體(ti)(ti)(ti)非整倍疾(ji)病。

　　(3)篩(shai)查孕(yun)周(zhou)(zhou)范(fan)圍更廣：早孕(yun)期唐(tang)(tang)篩(shai)適(shi)合(he)孕(yun)周(zhou)(zhou)為11-13周(zhou)(zhou)，中孕(yun)期唐(tang)(tang)篩(shai)為15-20周(zhou)(zhou)，而(er)無創產前基因診斷適(shi)合(he)孕(yun)周(zhou)(zhou)為12+0-26+6周(zhou)(zhou)，最(zui)佳檢測孕(yun)周(zhou)(zhou)為12+0-22+6。