9月23日上午，2015深(shen)圳(zhen)國際BT領(ling)袖峰(feng)會(hui)(hui)和(he)生物(wu)/生命健(jian)康產業展(zhan)覽(lan)會(hui)(hui)在深(shen)圳(zhen)會(hui)(hui)展(zhan)中心5樓簕(le)杜鵑廳正(zheng)式(shi)拉開帷幕，國內外生物(wu)和(he)生命健(jian)康領(ling)域的(de)知(zhi)名專家學者、企業家匯聚一堂，共話產業發展(zhan)未來(lai)之路(lu)。

　　在這(zhe)次大會上，中國(guo)科(ke)(ke)學(xue)院院士、中國(guo)生(sheng)物(wu)(wu)物(wu)(wu)理學(xue)會理事長饒子(zi)和做(zuo)了主(zhu)題為《大健康時代的生(sheng)物(wu)(wu)科(ke)(ke)技創新(xin)》的演講。

中國科學院院士、中國生物物理學會理事長饒子和

　　感謝大會組(zu)織者請我來做報告，我的題目是“創新技(ji)(ji)術和創新藥(yao)(yao)物(wu) ”，也就是說創新藥(yao)(yao)物(wu)取決(jue)于創新技(ji)(ji)術，技(ji)(ji)術的發展(zhan)才能(neng)推動我們創新藥(yao)(yao)物(wu)。

　　我是(shi)做生物(wu)大分(fen)子(zi)(zi)三維(wei)精細結構與創新藥物(wu)研究(jiu)(jiu)，這方面應該說蛋(dan)白(bai)質的藥物(wu)發現，應該是(shi)一個非(fei)常重要的方向，因為你做常規(gui)的藥物(wu)發現和(he)以(yi)蛋(dan)白(bai)質、生物(wu)大分(fen)子(zi)(zi)結構為基礎的藥物(wu)發現是(shi)完全不一樣的。現在(zai)已經有很(hen)多很(hen)重要的上(shang)市藥物(wu)都是(shi)和(he)結構、功能研究(jiu)(jiu)以(yi)后，在(zai)這個基礎上(shang)做出來的。

　　結構生(sheng)物學(xue)前(qian)(qian)年有兩個好(hao)消息(xi)，一個好(hao)消息(xi)是X光自由電子激(ji)光解(jie)析生(sheng)物大分(fen)子的(de)(de)結構方法取得突破，這是一個重(zhong)要(yao)的(de)(de)里程碑(bei)，用(yong)X光自由電子激(ji)光，它的(de)(de)強(qiang)度可(ke)以(yi)(yi)比第三(san)代同(tong)步(bu)輻射光源強(qiang)百億倍，所以(yi)(yi)這種光源來研究生(sheng)物大分(fen)子就可(ke)以(yi)(yi)解(jie)決(jue)很多(duo)以(yi)(yi)前(qian)(qian)不能做的(de)(de)東西(xi)。

　　2013年我們(men)國內知道、發現這個事(shi)情，我們(men)組織了474次香山科學討論會(hui)，專門(men)討論自(zi)(zi)由(you)電(dian)子(zi)(zi)激(ji)光(guang)在(zai)結構生物(wu)學應用中的(de)(de)突破進(jin)展(zhan)對策。生物(wu)學界、醫學界討論這方面(mian)，跟中國的(de)(de)物(wu)理(li)學家結合(he)，共同(tong)推進(jin)這件事(shi)，現在(zai)這件事(shi)我們(men)還(huan)在(zai)進(jin)展(zhan)中，希望在(zai)不久的(de)(de)將來，我們(men)國家能有(you)自(zi)(zi)己的(de)(de)自(zi)(zi)由(you)電(dian)子(zi)(zi)激(ji)光(guang)的(de)(de)測試，而且能夠(gou)在(zai)國內開展(zhan)自(zi)(zi)由(you)電(dian)子(zi)(zi)激(ji)光(guang)的(de)(de)工(gong)作 。

　　第二方面就是冷凍電鏡，冷凍(dong)電鏡2013年(nian)也(ye)取(qu)得了非常重大的突破，也(ye)就是說以前冷凍(dong)電鏡解(jie)析(xi)的結構(gou)(gou)和X光(guang)晶體學是沒法比的，遠(yuan)達不到它的分(fen)辨率。2013年(nian)用冷凍(dong)電鏡的方法解(jie)析(xi)生物大分(fen)子結構(gou)(gou)已經(jing)可以達到跟X光(guang)晶體學同樣的水(shui)平了。

　　更重要的(de)(de)是(shi)，它能(neng)做X光晶體學(xue)不(bu)能(neng)做到(dao)的(de)(de)事(shi)兒，也就是(shi)說解析超(chao)大分子負荷物的(de)(de)結(jie)構。比如(ru)說最近(jin)，中國比較轟動的(de)(de)是(shi)施(shi)一公教授研(yan)究組揭(jie)示(shi)了(le)3.6埃的(de)(de)酵母(mu)剪接體結(jie)構，去年中科院生物物理(li)研(yan)究所揭(jie)示(shi)了(le)30納米染色(se)質左手雙螺旋(xuan)高清晰三維結(jie)構，這(zhe)些(xie)都是(shi)用冷凍電鏡來解的(de)(de)結(jie)構。

　　正(zheng)因為(wei)這些(xie)方(fang)(fang)面的突破(po)，應該這樣說，X光自由(you)電(dian)子激光和(he)冷凍電(dian)鏡技(ji)術方(fang)(fang)法的重(zhong)大(da)突破(po)，標(biao)志著以超大(da)分子復(fu)合物(wu)為(wei)靶(ba)向細胞的新藥，正(zheng)迎來(lai)一個新的巨(ju)大(da)浪(lang)潮(chao)。今天要鄭(zheng)重(zhong)的和(he)大(da)家推介這件事，這個方(fang)(fang)面我們(men)會迎來(lai)很(hen)多(duo)(duo)很(hen)多(duo)(duo)的藥物(wu)靶(ba)點(dian)，這些(xie)靶(ba)點(dian)會給我們(men)帶來(lai)更多(duo)(duo)的機遇。

　　下面幾(ji)分鐘我想介紹一下我們(men)研究組(zu)在(zai)藥物(wu)靶(ba)點上做(zuo)的(de)(de)工作。這是一個(ge)由四個(ge)蛋白質(zhi)組(zu)成的(de)(de)復(fu)合(he)體(ti)二，大家知道線粒體(ti)是能量轉化(hua)的(de)(de)工廠，線粒體(ti)的(de)(de)呼吸鏈(lian)有(you)這四個(ge)復(fu)合(he)物(wu)，這四個(ge)復(fu)合(he)物(wu)是我們(men)研究組(zu)2005年做(zuo)出來的(de)(de)。 最(zui)近王曉東(音)院士(shi)和(he)我們(men)聯(lian)系，他(ta)希望我們(men)和(he)他(ta)做(zuo)Complex2的(de)(de)合(he)作，Complex2上的(de)(de)工作，我們(men)的(de)(de)孫飛研究員在(zai)進(jin)(jin)行進(jin)(jin)一步 的(de)(de)合(he)作。

 　　還有我們(men)研究室(shi)在(zai)2008年和2009年分別在(zai)《自然》上發表了(le)兩篇(pian)流感的(de)(de)(de)集(ji)合酶方面的(de)(de)(de)工作，我們(men)實(shi)驗室(shi)希望用流感集(ji)合酶作為靶點篩選(xuan)可能的(de)(de)(de)廣普的(de)(de)(de)抗(kang)流感的(de)(de)(de)藥物(wu)。

　　我(wo)們實驗(yan)室2003年(nian)到現在，在做SARS-CoV和MERS-CoV的(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)，我(wo)們集中在16個非結構蛋白的(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)，而(er)且其中我(wo)們篩選出非常好的(de)(de)抗(kang)冠狀病毒的(de)(de)抑制劑。

　　這是我(wo)(wo)(wo)們解出(chu)的(de)冠狀病毒(du)SARS-CoV和MERS-CoV，我(wo)(wo)(wo)們希(xi)望抗病毒(du)機制能得(de)出(chu)一些信(xin)息。另(ling)外我(wo)(wo)(wo)們實驗室用了十(shi)年(nian)的(de)時間，我(wo)(wo)(wo)們在TB結(jie)核桿(gan)菌(jun)方面(mian)，我(wo)(wo)(wo)們解出(chu)了近三十(shi)個結(jie)核桿(gan)菌(jun)方面(mian)的(de)結(jie)構(gou)，最重要的(de)是要集中在抗藥性靶點(dian)上，我(wo)(wo)(wo)們研究組在這個方面(mian)我(wo)(wo)(wo)覺得(de)應(ying)該在最近兩年(nian)有比較好的(de)增長(chang)。

　　去年我們實(shi)驗(yan)室發表(biao)了埃(ai)博拉1.8A的(de)結構，這是埃(ai)博拉病(bing)毒(du)藥物(wu)的(de)靶點之(zhi)一(yi)，這方面的(de)工(gong)作我們是在往(wang)前推進，希望以它為(wei)靶點篩選抗病(bing)毒(du)的(de)藥物(wu)。

　　今(jin)年年初我(wo)們(men)實驗室在(zai)肝炎(yan)病毒方(fang)面有所增(zeng)長，今(jin)年1月份我(wo)們(men)在(zai)《自然(ran)》發表的(de)(de)(de)HAV三維精(jing)細(xi) 結構及受體(ti)(ti)，闡述的(de)(de)(de)HAV的(de)(de)(de)結構和(he)作用(yong)基底，這方(fang)面的(de)(de)(de)工(gong)作我(wo)們(men)還解出了它的(de)(de)(de)相關(guan)受體(ti)(ti)的(de)(de)(de)結構，受體(ti)(ti)結構當(dang)時做的(de)(de)(de)時候，現它和(he)埃博拉還有關(guan)系，我(wo)們(men)把HAV的(de)(de)(de)受體(ti)(ti)工(gong)作放一(yi)放，移(yi)到埃博拉和(he)T1的(de)(de)(de)工(gong)作，這個(ge)工(gong)作也取得了蠻好的(de)(de)(de)進展(zhan)。

　　我想再講一個(ge)相對比較系(xi)統的(de)工(gong)作(zuo)就(jiu)是EV71和CAV16就(jiu)是手(shou)足口病毒，手(shou)足口病毒2008年在阜陽爆發，上百個(ge)孩子(zi)死亡，手(shou)足口EV71可以(yi)感染5歲(sui)以(yi)下的(de)孩子(zi)，可以(yi)侵染神(shen)經系(xi)統造成死亡病例，到現在為(wei)止全(quan)國超過800萬(wan)的(de)病例，超過2000個(ge)小孩死亡的(de)病例。

　　他(ta)主要的(de)(de)就(jiu)是(shi)(shi)這(zhe)兩種(zhong)(zhong)(zhong)病(bing)(bing)(bing)原體，一種(zhong)(zhong)(zhong)是(shi)(shi)EV71，一種(zhong)(zhong)(zhong)是(shi)(shi)CAV16，他(ta)們(men)(men)占了(le)(le)95%的(de)(de)病(bing)(bing)(bing)例，我(wo)(wo)們(men)(men)決定做個(ge)(ge)結(jie)構(gou)(gou)。這(zhe)個(ge)(ge)病(bing)(bing)(bing)毒(du)是(shi)(shi)屬于腸道病(bing)(bing)(bing)毒(du)，里面除了(le)(le)EV71和(he)CAV16還有Empty和(he)Full，做小孩的(de)(de)工作(zuo)，特別是(shi)(shi)腸道病(bing)(bing)(bing)毒(du)的(de)(de)工作(zuo)，他(ta)的(de)(de)意義不單是(shi)(shi)在(zai)手足口病(bing)(bing)(bing)毒(du)，而是(shi)(shi)整個(ge)(ge)腸道病(bing)(bing)(bing)毒(du)，特別是(shi)(shi)Full的(de)(de)工作(zuo)，大(da)家(jia)可以看到(dao)我(wo)(wo)們(men)(men)用EV71的(de)(de)C4的(de)(de)毒(du)素，就(jiu)是(shi)(shi)阜陽死了(le)(le)很多小孩毒(du)素。CVA16是(shi)(shi)用的(de)(de)浙江(jiang)的(de)(de)毒(du)素，這(zhe)個(ge)(ge)是(shi)(shi)不死人的(de)(de)。我(wo)(wo)們(men)(men)在(zai)病(bing)(bing)(bing)毒(du)的(de)(de)培養和(he)分析(xi)，得(de)到(dao)5組，EV71得(de)到(dao)了(le)(le)80S和(he)160S，CVA16不僅得(de) 到(dao)了(le)(le)80S和(he)160S，我(wo)(wo)們(men)(men)還135S，這(zhe)五(wu)(wu)種(zhong)(zhong)(zhong)我(wo)(wo)們(men)(men)分別結(jie)晶，解(jie)出(chu)這(zhe)五(wu)(wu)種(zhong)(zhong)(zhong)高分辨(bian)率的(de)(de)結(jie)構(gou)(gou)，通過(guo)結(jie)構(gou)(gou)的(de)(de)解(jie)析(xi)、結(jie)構(gou)(gou)的(de)(de)比較，我(wo)(wo)們(men)(men)發現病(bing)(bing)(bing) 毒(du)如何(he)在(zai)細胞(bao)里，如何(he)把R&A釋放(fang)，通過(guo)A particle，發現它怎(zen)樣啟動縱向的(de)(de)變化先出(chu)來。

　　同時我們發現(xian)一(yi)個(ge)(ge)非(fei)常重要的情(qing)況，病毒在4 Particle有一(yi)個(ge)(ge)口袋，他里(li)面有一(yi)個(ge)(ge)小分子。就像一(yi)個(ge)(ge)門(men)閂(shuan)一(yi)樣，紅顏(yan)色是完整病毒小分子躺在那兒，病毒基因組管理釋放的時候(hou)，這(zhe)個(ge)(ge)時候(hou)就掉了(le)，掉了(le)以后(hou)口袋破了(le)，病 毒就打開了(le)。

　　完(wan)整病毒的時候口袋(dai)里(li)有一個(ge)小(xiao)分子躺在(zai)那兒(er)，小(xiao)分子走了(le)，門掉(diao)了(le)就打開了(le)，這個(ge)東西很顯然(ran)是很重要的部(bu)分。

　　我們還做了SCARB2，在這(zhe)里受(shou)體(ti)出現了什么問題呢?SCARB2是(shi)(shi)(shi)受(shou)體(ti)細(xi)胞中(zhong)非常重要(yao)的(de)(de)代謝酶，這(zhe)個分子(zi)是(shi)(shi)(shi)糖蛋白，我們解的(de)(de)結構(gou)大家可以看，左邊的(de)(de)結構(gou)是(shi)(shi)(shi)在生(sheng)理條(tiao)(tiao)件下的(de)(de)，中(zhong)間的(de)(de)結構(gou)是(shi)(shi)(shi)在酸(suan)性(xing)(xing)條(tiao)(tiao)件下，這(zhe)種(zhong)情(qing)況下除了 腦袋不一樣(yang)、頭不一樣(yang)，其(qi)他都一樣(yang)。花(hua)瓶(ping)(ping)是(shi)(shi)(shi)什么意思呢?花(hua)瓶(ping)(ping)告訴大家，這(zhe)個分子(zi)的(de)(de)肚子(zi)是(shi)(shi)(shi)空的(de)(de)，就像(xiang)花(hua)瓶(ping)(ping)一樣(yang)，上(shang)面中(zhong)性(xing)(xing)的(de)(de)情(qing)況下，花(hua)瓶(ping)(ping)口是(shi)(shi)(shi)封住的(de)(de)，酸(suan)性(xing)(xing)的(de)(de)花(hua)瓶(ping)(ping)口是(shi)(shi)(shi)開著的(de)(de)。我們看看到(dao)底是(shi)(shi)(shi)怎(zen)么回事。

　　頂上是(shi)蓋(gai)著的，酸性的是(shi)紫色的，紫色的甩(shuai)過(guo)來，怎么甩(shuai)過(guo)來。花瓶口如何(he)(he)蓋(gai)著、如何(he)(he)打開就是(shi)這樣。

　　它的口和花瓶的口是對上(shang)的，大家一看，這邊(bian)是和病(bing)毒怎么樣結(jie)合(he)的，在(zai)生(sheng)理條(tiao)件下結(jie)合(he)、識(shi)別，但是這個口是不(bu)通(tong)的。通(tong)過(guo)內(nei)吞，變成酸性(xing)就通(tong)了(le)，花瓶口就打開了(le)，花瓶口和口袋通(tong)了(le)，通(tong)的情(qing)況下，我們做個模型， 病(bing)毒和受體(ti)(ti)結(jie)合(he)，我們從(cong)分子水平上(shang)看到病(bing)毒如何和受體(ti)(ti)結(jie)合(he)、結(jie)合(he)，酸性(xing)的時候(hou)打開。我們希望可以(yi)實現臨床實驗。

　　為什(shen)么要這樣做?我們還(huan)是希望能做Particle，WTO慢慢會取(qu)消病毒(du)的(de)(de)疫苗，希望盡(jin)快把1型和3 型盡(jin)快做起來，這個(ge)還(huan)是蠻有(you)意義(yi)的(de)(de)，這個(ge)領域(yu)是非常(chang)有(you)意義(yi)的(de)(de)。隨著方法技(ji)術的(de)(de)突(tu)破，這個(ge)方面的(de)(de)前景是非常(chang)好(hao)的(de)(de)，謝(xie)謝(xie)。