2015年07月22日CFDA發(fa)布了《關于開展藥物臨床試驗數(shu)據(ju)自(zi)查核查工作(zuo)的(de)(de)公告》(簡稱7.22公告)，就此(ci)啟動了被稱為史(shi)上(shang)最嚴的(de)(de)藥物臨床試驗數(shu)據(ju)自(zi)查核查工作(zuo)。目(mu)標(biao)(biao)是通過“最嚴謹(jin)的(de)(de)標(biao)(biao)準、最嚴格的(de)(de)監(jian)管、最嚴厲的(de)(de)處罰、最嚴肅的(de)(de)問(wen)責”確(que)保廣大人民(min)群眾(zhong)飲食用藥安全。

　　7.22公告(gao)中(zhong)公布(bu)的(de)(de)(de)1622個(ge)待(dai)審藥品中(zhong)需要自查核(he)查的(de)(de)(de)有(you)1429個(ge)，截止至2016年1月12日，撤回(hui)和不(bu)通過(guo)的(de)(de)(de)品種(zhong)合計1151個(ge)，占自查核(he)查總數(shu)的(de)(de)(de)80%。其中(zhong)企業主動撤回(hui)占到77%，剩余(yu)待(dai)核(he)查項(xiang)目273個(ge)。針(zhen)對(dui)沒有(you)主動撤回(hui)的(de)(de)(de)產品，CFDA已(yi)相繼公布(bu)了兩輪(lun)審查結果，對(dui)多家企業的(de)(de)(de)多個(ge)品種(zhong)不(bu)予注冊(ce)批準。

　　2016年(nian)03月28日(ri)和(he)2016年(nian)03月30日(ri)CFDA又先后公(gong)布了《核查工作程(cheng)序(暫行)》和(he)《核查計劃公(gong)告(gao)(第1號)》，涉及的(de)16個(ge)品種均是臨床(chuang)自查中未(wei)主(zhu)動撤回的(de)品種，拉開(kai)了2016年(nian)藥物臨床(chuang)試(shi)驗數(shu)據核查的(de)大幕。

　　筆(bi)者在(zai)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗機(ji)構從事I期臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗工(gong)作20多年，對這次由(you)CFDA發動(dong)的(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗大核(he)查(cha)(以下簡稱大核(he)查(cha))持完全(quan)擁護、堅決支持的(de)態(tai)(tai)度(du)，認為這是(shi)CFDA為我國制藥工(gong)業(ye)今后健康發展做出的(de)杰(jie)出貢獻(xian)，功德無量。敬請(qing)各位讀者記住這個(ge)大前(qian)提，如果(guo)您在(zai)接下來(lai)的(de)討論中，不(bu)同意筆(bi)者關于臨(lin)床(chuang)(chuang)生物(wu)樣品分(fen)析數(shu)據質(zhi)量評(ping)判策略的(de)觀點時(shi)，千萬不(bu)要(yao)以為筆(bi)者對大核(he)查(cha)持否定態(tai)(tai)度(du)。

　　筆者希(xi)望(wang)在(zai)本文(wen)中僅就(jiu)在(zai)大核查(cha)政治正確的前提下，如此空(kong)前力度(du)、極具(ju)威懾力的核查(cha)方(fang)法和(he)爭議頗多的臨(lin)床(chuang)生物(wu)樣品分析數據質量的評(ping)判(pan)標準，從管(guan)(guan)理和(he)社會經濟層面的投入產出比等方(fang)面發表一(yi)點(dian)個人管(guan)(guan)見。

　　首先從目前國際上(shang)的(de)監(jian)管現狀(zhuang)看，FDA對(dui)涉及以(yi)藥(yao)動學參數(shu)為終點評價指標的(de)化學藥(yao)物(wu)仿制藥(yao)人體生物(wu)等效性(xing)研究(以(yi)下簡稱BE試(shi)驗)的(de)生物(wu)樣品定量分析(xi)數(shu)據完(wan)整(zheng)性(xing)和數(shu)據質量要求(qiu)最高。這是(shi)因為(wei)(wei)(wei)BE試(shi)驗(yan)結(jie)果的(de)(de)重要性(xing)非(fei)常高，單(dan)獨的(de)(de)BE試(shi)驗(yan)結(jie)果即(ji)可作(zuo)為(wei)(wei)(wei)支持產品(pin)注(zhu)冊(ce)的(de)(de)臨床(chuang)數據(ju)。正因為(wei)(wei)(wei)如此，一些(xie)不(bu)法(fa)企(qi)業(ye)(ye)為(wei)(wei)(wei)了降低研發成本，對BE試(shi)驗(yan)的(de)(de)生(sheng)物(wu)樣品(pin)定(ding)量分(fen)(fen)析通(tong)過(guo)人(ren)為(wei)(wei)(wei)干擾質(zhi)控樣品(pin)或者臨床(chuang)生(sheng)物(wu)樣品(pin)濃度測定(ding)，如修改積(ji)分(fen)(fen)參數、有意刪(shan)除電(dian)腦文件(jian)等(deng)(deng)方(fang)式，使定(ding)量分(fen)(fen)析結(jie)果有利于得出(chu)(chu)生(sheng)物(wu)等(deng)(deng)效的(de)(de)結(jie)果。在上(shang)個世紀八、九十(shi)年代，FDA通(tong)過(guo)現(xian)(xian)場(chang)(chang)核(he)查(cha)發現(xian)(xian)在BE試(shi)驗(yan)中，仿(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)(yao)企(qi)業(ye)(ye)即(ji)存在造(zao)假動機，也有造(zao)假的(de)(de)事(shi)實。為(wei)(wei)(wei)此FDA不(bu)僅出(chu)(chu)臺了一系列指(zhi)南規范BE試(shi)驗(yan)，而(er)且開始(shi)對BE試(shi)驗(yan)及生(sheng)物(wu)樣品(pin)定(ding)量分(fen)(fen)析采取了最嚴格(ge)的(de)(de)現(xian)(xian)場(chang)(chang)核(he)查(cha)標準(zhun)，從而(er)基本遏制(zhi)(zhi)住了美(mei)(mei)國(guo)國(guo)內的(de)(de)企(qi)業(ye)(ye)惡(e)意造(zao)假行(xing)為(wei)(wei)(wei)。在FDA等(deng)(deng)監管部(bu)門對BE試(shi)驗(yan)的(de)(de)嚴格(ge)監管下，目前國(guo)外的(de)(de)仿(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)(yao)企(qi)業(ye)(ye)均將BE試(shi)驗(yan)的(de)(de)生(sheng)物(wu)樣品(pin)送(song)到GLP實驗(yan)室進行(xing)定(ding)量分(fen)(fen)析，以(yi)降低數據(ju)質(zhi)量不(bu)合規方(fang)面的(de)(de)風險。FDA對BE試(shi)驗(yan)嚴格(ge)監管的(de)(de)直(zhi)接后(hou)果就(jiu)是(shi)美(mei)(mei)國(guo)的(de)(de)仿(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)(yao)在產品(pin)質(zhi)量及療效等(deng)(deng)方(fang)面均可被臨床(chuang)接受，在原(yuan)研藥(yao)(yao)(yao)專利到期(qi)之后(hou)已基本可以(yi)取代原(yuan)研藥(yao)(yao)(yao)，大大降低了病人(ren)的(de)(de)治(zhi)療成本和社會健康保(bao)險負(fu)擔。

　　本世紀以(yi)(yi)(yi)來，隨著全球(qiu)化(hua)進程的(de)不(bu)斷加速，印度(du)制藥工(gong)業(ye)(ye)(ye)在(zai)(zai)制劑水平方面取得了(le)長(chang)足的(de)進步，目(mu)前(qian)已經成為(wei)(wei)(wei)全球(qiu)仿制藥的(de)最大供應國。FDA認(ren)識(shi)到，盡管(guan)(guan)(guan)BE試驗(yan)相(xiang)關法(fa)規和(he)指南已經較為(wei)(wei)(wei)完備，但在(zai)(zai)巨(ju)大的(de)商業(ye)(ye)(ye)利益驅動(dong)下(xia)，如果監管(guan)(guan)(guan)不(bu)到位，企(qi)業(ye)(ye)(ye)投機違(wei)規仍可能(neng)發(fa)生。在(zai)(zai)新形勢下(xia)，FDA加強了(le)對境外企(qi)業(ye)(ye)(ye)的(de)監管(guan)(guan)(guan)，對違(wei)規企(qi)業(ye)(ye)(ye)不(bu)斷發(fa)出(chu)警告(gao)信和(he)罰單。針對BE試驗(yan)，新近查處并(bing)開出(chu)巨(ju)額罰單的(de)違(wei)規企(qi)業(ye)(ye)(ye)多(duo)為(wei)(wei)(wei)印度(du)公司。我國仿制藥企(qi)業(ye)(ye)(ye)，無論是(shi)以(yi)(yi)(yi)出(chu)口原料藥和(he)制劑為(wei)(wei)(wei)目(mu)標(biao)的(de)企(qi)業(ye)(ye)(ye)，還是(shi)以(yi)(yi)(yi)國內市場為(wei)(wei)(wei)主(zhu)的(de)仿制藥生產商都要(yao)引以(yi)(yi)(yi)為(wei)(wei)(wei)戒。因為(wei)(wei)(wei)從長(chang)遠看，CFDA對國內上(shang)市仿制藥的(de)要(yao)求是(shi)絕不(bu)會低(di)于FDA的(de)要(yao)求的(de)。

　　如前(qian)所述，FDA等(deng)(deng)監管(guan)(guan)部門(men)之所以對BE試(shi)(shi)(shi)驗(yan)數據完整性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)檢(jian)查特別嚴(yan)格(ge)(ge)(ge)是(shi)因(yin)(yin)(yin)為(wei)(wei)BE試(shi)(shi)(shi)驗(yan)中藥物(wu)(wu)濃(nong)度(du)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)測定(ding)結(jie)(jie)果對能否支持(chi)產品(pin)(pin)(pin)上(shang)(shang)市來說(shuo)太重要了(le)。與這(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)種“嚴(yan)格(ge)(ge)(ge)”相比(bi)，FDA等(deng)(deng)監管(guan)(guan)部門(men)對那些BE試(shi)(shi)(shi)驗(yan)以外的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)定(ding)量分(fen)(fen)析(xi)，如臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)藥代動力學(PK)和臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)藥效學(PD)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)并(bing)未要求(qiu)在(zai)(zai)GLP實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)進(jin)(jin)行分(fen)(fen)析(xi)，專門(men)承擔(dan)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)分(fen)(fen)析(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)歐(ou)美也(ye)(ye)未被列入(ru)(ru)GLP實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)管(guan)(guan)理(li)范(fan)疇內。筆(bi)者認(ren)為(wei)(wei)，這(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)些制(zhi)藥工業(ye)(ye)發(fa)(fa)(fa)(fa)達地區(qu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)監管(guan)(guan)當局之所以區(qu)別對待臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)分(fen)(fen)析(xi)有(you)(you)以下(xia)原因(yin)(yin)(yin)。首先，這(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)是(shi)由于(yu)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)PK、PD研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)果往往只是(shi)新(xin)藥研(yan)(yan)(yan)發(fa)(fa)(fa)(fa)過程(cheng)中進(jin)(jin)行劑(ji)量選(xuan)(xuan)擇(ze)或給藥方案選(xuan)(xuan)擇(ze)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)參(can)考(kao)依據，而根據這(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)些研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)選(xuan)(xuan)出的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)量或給藥方案是(shi)否合適需要通過進(jin)(jin)一(yi)(yi)步(bu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)進(jin)(jin)行驗(yan)證。為(wei)(wei)了(le)使(shi)(shi)(shi)得下(xia)一(yi)(yi)步(bu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)得以順利(li)進(jin)(jin)行，新(xin)藥研(yan)(yan)(yan)發(fa)(fa)(fa)(fa)企業(ye)(ye)完全沒有(you)(you)任(ren)何動機(ji)在(zai)(zai)這(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)類PK、PD研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中造假，反而希望(wang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)結(jie)(jie)果盡可(ke)能真實(shi)(shi)(shi)。這(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)就(jiu)從動機(ji)方面排除了(le)企業(ye)(ye)投機(ji)違規(gui)(gui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)風險。其次(ci)監管(guan)(guan)部門(men)要考(kao)慮投入(ru)(ru)產出比(bi)是(shi)否合理(li)這(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)樣(yang)(yang)一(yi)(yi)個(ge)社會經(jing)濟因(yin)(yin)(yin)素(su)。企業(ye)(ye)是(shi)否選(xuan)(xuan)擇(ze)GLP實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)進(jin)(jin)行這(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)類生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)定(ding)量分(fen)(fen)析(xi)往往取決于(yu)產品(pin)(pin)(pin)處于(yu)哪(na)一(yi)(yi)個(ge)研(yan)(yan)(yan)發(fa)(fa)(fa)(fa)階(jie)段(duan)，同時(shi)也(ye)(ye)取決于(yu)企業(ye)(ye)研(yan)(yan)(yan)發(fa)(fa)(fa)(fa)資金的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)充裕(yu)程(cheng)度(du)。眾所周(zhou)知，GLP實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)管(guan)(guan)理(li)成(cheng)本(ben)是(shi)非(fei)(fei)常高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)。換(huan)句話(hua)說(shuo)，質量是(shi)有(you)(you)價格(ge)(ge)(ge)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)。以臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)安全性(xing)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)分(fen)(fen)析(xi)為(wei)(wei)例(li)，如血(xue)生(sheng)(sheng)(sheng)化、血(xue)常規(gui)(gui)等(deng)(deng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)析(xi)測定(ding)，在(zai)(zai)美國病(bing)理(li)學家協會(COLLEGE OF AMERICAN PATHOLOGISTS,以下(xia)簡稱(cheng)CAP)認(ren)證實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)進(jin)(jin)行測定(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)價格(ge)(ge)(ge)是(shi)我國三甲醫院臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)檢(jian)實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)分(fen)(fen)析(xi)價格(ge)(ge)(ge)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)10倍。一(yi)(yi)般來說(shuo)同樣(yang)(yang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)濃(nong)度(du)等(deng)(deng)生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)定(ding)量分(fen)(fen)析(xi)，在(zai)(zai)GLP實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)分(fen)(fen)析(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)價格(ge)(ge)(ge)也(ye)(ye)是(shi)非(fei)(fei)GLP實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)5-10倍。因(yin)(yin)(yin)此(ci)，如果新(xin)藥臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)(yan)(yan)發(fa)(fa)(fa)(fa)仍處于(yu)早期的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)PK、PK/PD 研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)階(jie)段(duan)時(shi)，大(da)多數企業(ye)(ye)會選(xuan)(xuan)擇(ze)非(fei)(fei)GLP實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)進(jin)(jin)行生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)定(ding)量分(fen)(fen)析(xi)。這(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)是(shi)因(yin)(yin)(yin)為(wei)(wei)在(zai)(zai)研(yan)(yan)(yan)發(fa)(fa)(fa)(fa)早期階(jie)段(duan)，臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)開(kai)發(fa)(fa)(fa)(fa)前(qian)景尚不明朗，一(yi)(yi)旦(dan)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)PK結(jie)(jie)果顯示藥物(wu)(wu)不具(ju)有(you)(you)開(kai)發(fa)(fa)(fa)(fa)前(qian)景，決定(ding)終止開(kai)發(fa)(fa)(fa)(fa)，會使(shi)(shi)(shi)前(qian)期投入(ru)(ru)成(cheng)為(wei)(wei)沉默成(cheng)本(ben)。如果在(zai)(zai)這(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)個(ge)階(jie)段(duan)就(jiu)采用最高標準進(jin)(jin)行生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)定(ding)量分(fen)(fen)析(xi)，一(yi)(yi)方面過高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)投入(ru)(ru)可(ke)能使(shi)(shi)(shi)企業(ye)(ye)難(nan)以承受;另一(yi)(yi)方面，一(yi)(yi)旦(dan)開(kai)發(fa)(fa)(fa)(fa)失敗，大(da)量前(qian)期投入(ru)(ru)成(cheng)本(ben)沉沒最終會增加社會整體健康(kang)成(cheng)本(ben)。因(yin)(yin)(yin)此(ci)國際上(shang)(shang)通行的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)做法是(shi)未對臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)樣(yang)(yang)品(pin)(pin)(pin)分(fen)(fen)析(xi)實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)進(jin)(jin)行GLP實(shi)(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)(shi)認(ren)證管(guan)(guan)理(li)。

　　那么如(ru)何(he)鑒別(bie)臨床樣品(pin)分析的數據質量(liang)呢(ni)?比(bi)較可(ke)行的策(ce)略(lve)是(shi)，只要(yao)其生物樣品定(ding)(ding)量(liang)分析能滿足管理(li)部門的指南(nan)要(yao)求(qiu)、滿足非GLP實驗(yan)(yan)室自(zi)身(shen)SOP要(yao)求(qiu)，可(ke)以(yi)排(pai)除故意人為(wei)(wei)影響待測(ce)臨(lin)(lin)床樣品藥物濃(nong)度測(ce)定(ding)(ding)等(deng)條(tiao)件(jian)，就(jiu)應當(dang)(dang)認為(wei)(wei)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)結果(guo)是(shi)可(ke)以(yi)被接受的。從造假動機、藥物濃(nong)度數據的注冊(ce)重要(yao)性(xing)、臨(lin)(lin)床小樣本PK研(yan)(yan)究個體間變異(yi)與(yu)測(ce)定(ding)(ding)誤差相比(bi)相當(dang)(dang)大等(deng)多種(zhong)因素考慮(lv)，這(zhe)種(zhong)策(ce)略(lve)是(shi)合(he)理(li)的并可(ke)被執行的。而且，在(zai)早期臨(lin)(lin)床研(yan)(yan)發階段，受試(shi)(shi)者(zhe)往往處于(yu)(yu)研(yan)(yan)究者(zhe)對其臨(lin)(lin)床安全(quan)性(xing)的嚴密觀察監測(ce)之下，受試(shi)(shi)者(zhe)所承擔的研(yan)(yan)究風險并不完全(quan)取決于(yu)(yu)其臨(lin)(lin)床生物樣品分析是(shi)否出自(zi)GLP實驗(yan)(yan)室。正如在(zai)臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)中(zhong)，臨(lin)(lin)床安全(quan)性(xing)檢測(ce)也(ye)未必因為(wei)(wei)不是(shi)在(zai)GAP認證實驗(yan)(yan)室進(jin)行的測(ce)定(ding)(ding)就(jiu)使受試(shi)(shi)者(zhe)有更高的風險一樣。

　　總而言之(zhi)，要求非(fei)GLP實驗(yan)室(shi)達到GLP實驗(yan)室(shi)的質量管理水平(ping)是不現(xian)實的。在非(fei)BE試(shi)驗的(de)(de)(de)情況下，有(you)(you)時(shi)要(yao)(yao)求(qiu)臨(lin)床(chuang)生物(wu)樣品分析的(de)(de)(de)達到GLP標(biao)準也(ye)不是(shi)必(bi)要(yao)(yao)的(de)(de)(de)。希望我國(guo)監管(guan)部(bu)門(men)在臨(lin)床(chuang)試(shi)驗核查過程中能認識到這一點(dian)。由于(yu)(yu)中國(guo)創新藥(yao)(yao)研(yan)發(fa)企業相對規(gui)模(mo)較小，研(yan)發(fa)資(zi)金與歐美(mei)日等制藥(yao)(yao)強國(guo)的(de)(de)(de)大企業相比相對不足(zu)，如果監管(guan)部(bu)門(men)能區別(bie)對待不同性(xing)質的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗數(shu)據，對中國(guo)創新藥(yao)(yao)研(yan)究來說具有(you)(you)尤其重要(yao)(yao)的(de)(de)(de)實踐意義，會更有(you)(you)利(li)于(yu)(yu)我國(guo)制藥(yao)(yao)工業向創新藥(yao)(yao)研(yan)發(fa)強國(guo)的(de)(de)(de)轉型。

　　根據(ju)臨床(chuang)重要(yao)性區別對(dui)待不同臨床(chuang)試(shi)驗的生物樣品分析(xi)，對(dui)CFDA的現場核查員提出(chu)了相當(dang)高的要(yao)求(qiu)。他們(men)需要(yao)(yao)理解臨床研(yan)(yan)發(fa)的(de)(de)(de)(de)各(ge)個(ge)階段所要(yao)(yao)解決的(de)(de)(de)(de)問(wen)(wen)題(ti)，獲得(de)哪些試驗結(jie)果(guo)，以及在不(bu)同(tong)(tong)過程(cheng)中發(fa)現(xian)(xian)(xian)的(de)(de)(de)(de)問(wen)(wen)題(ti)對(dui)(dui)品種注冊的(de)(de)(de)(de)影響(xiang)是不(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)(de)(de)。在現(xian)(xian)(xian)場(chang)收集(ji)數據，對(dui)(dui)不(bu)同(tong)(tong)臨床試驗中發(fa)現(xian)(xian)(xian)的(de)(de)(de)(de)不(bu)同(tong)(tong)問(wen)(wen)題(ti)，針對(dui)(dui)問(wen)(wen)題(ti)的(de)(de)(de)(de)臨床重要(yao)(yao)程(cheng)度和問(wen)(wen)題(ti)的(de)(de)(de)(de)性(xing)(xing)質判(pan)斷其對(dui)(dui)研(yan)(yan)究結(jie)果(guo)、以及對(dui)(dui)該品種注冊的(de)(de)(de)(de)影響(xiang)。我個(ge)人(ren)認為核(he)查(cha)(cha)員應該在現(xian)(xian)(xian)場(chang)與研(yan)(yan)究者(zhe)充分交流，而(er)不(bu)是僅僅收集(ji)數據，之后(hou)(hou)送到未(wei)出(chu)現(xian)(xian)(xian)場(chang)的(de)(de)(de)(de)核(he)查(cha)(cha)專家手中。由未(wei)出(chu)現(xian)(xian)(xian)場(chang)的(de)(de)(de)(de)核(he)查(cha)(cha)專家僅根(gen)據收集(ji)問(wen)(wen)題(ti)的(de)(de)(de)(de)字面描(miao)述，在事后(hou)(hou)對(dui)(dui)現(xian)(xian)(xian)場(chang)發(fa)現(xian)(xian)(xian)的(de)(de)(de)(de)問(wen)(wen)題(ti)進行性(xing)(xing)質判(pan)斷并依此做出(chu)對(dui)(dui)申報品種批準(zhun)或不(bu)批準(zhun)的(de)(de)(de)(de)結(jie)論(lun)。比較容易造成誤判(pan)。

　　此(ci)外，由于在(zai)(zai)史上最(zui)嚴(yan)的(de)(de)(de)大核查中(zhong)，現場核查員的(de)(de)(de)權(quan)利很大，可以(yi)說對(dui)申報品(pin)種握有(you)生(sheng)(sheng)殺(sha)大權(quan)，因此(ci)他們就更應(ying)該明了，1 不(bu)是數(shu)據(ju)質(zhi)量越(yue)高(gao)越(yue)好(hao);2 也不(bu)是只(zhi)有(you)符合GLP實(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)室(shi)出具的(de)(de)(de)研(yan)究報告(gao)才能(neng)接(jie)受(shou);3 不(bu)同(tong)(tong)(tong)性質(zhi)的(de)(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究數(shu)據(ju)對(dui)品(pin)種注冊的(de)(de)(de)重要(yao)性不(bu)同(tong)(tong)(tong);4 以(yi)GLP標準要(yao)求(qiu)非GLP實(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)室(shi)并不(bu)合理。以(yi)新藥非臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)為(wei)例，各國監管部門對(dui)非臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)中(zhong)與(yu)藥物安(an)(an)(an)全性評價(jia)(jia)相(xiang)關研(yan)究的(de)(de)(de)質(zhi)量要(yao)求(qiu)特別高(gao)，如(ru)(ru)要(yao)求(qiu)安(an)(an)(an)全藥理試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)、毒(du)理學試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)就必(bi)須(xu)在(zai)(zai)有(you)GLP資(zi)質(zhi)的(de)(de)(de)實(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)室(shi)進(jin)(jin)行(xing)(xing)，而對(dui)動物藥代動力(li)學試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)、動物藥效(xiao)學試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)就未強制要(yao)求(qiu)在(zai)(zai)GLP實(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)室(shi)進(jin)(jin)行(xing)(xing)。這同(tong)(tong)(tong)樣是制藥工業成熟國家出于投(tou)(tou)入(ru)產出比(bi)確(que)定的(de)(de)(de)策略(lve)。因為(wei)如(ru)(ru)果對(dui)所有(you)非臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)及臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物樣品(pin)分析都要(yao)求(qiu)在(zai)(zai)GLP實(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)室(shi)進(jin)(jin)行(xing)(xing)的(de)(de)(de)話，研(yan)發成本將飆升到難以(yi)承(cheng)受(shou)的(de)(de)(de)程度，而且也沒(mei)有(you)必(bi)要(yao)。在(zai)(zai)社(she)會生(sheng)(sheng)活(huo)中(zhong)，這種提高(gao)社(she)會投(tou)(tou)入(ru)產出比(bi)，使效(xiao)益最(zui)大化策略(lve)的(de)(de)(de)應(ying)用俯首可拾(shi)。例如(ru)(ru)人們不(bu)會要(yao)求(qiu)汽(qi)車(che)結構件的(de)(de)(de)精(jing)(jing)度達(da)到航天飛機結構件的(de)(de)(de)質(zhi)量精(jing)(jing)度。這并不(bu)是因為(wei)汽(qi)車(che)的(de)(de)(de)結構精(jing)(jing)度對(dui)公眾安(an)(an)(an)全不(bu)重要(yao)，而是當(dang)合適的(de)(de)(de)質(zhi)量和精(jing)(jing)度能(neng)滿足(zu)汽(qi)車(che)安(an)(an)(an)全性的(de)(de)(de)要(yao)求(qiu)時，完全沒(mei)有(you)必(bi)要(yao)花高(gao)幾(ji)(ji)十倍甚至幾(ji)(ji)百(bai)倍的(de)(de)(de)造價(jia)(jia)去盲目提高(gao)汽(qi)車(che)結構件的(de)(de)(de)質(zhi)量和精(jing)(jing)度使其與(yu)航天飛機的(de)(de)(de)結構件精(jing)(jing)度一樣。

　　結束語

　　作為臨(lin)床(chuang)(chuang)研究者，本人(ren)在這次大核(he)查(cha)中，通(tong)過(guo)對臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗的(de)(de)自(zi)(zi)查(cha)、企業稽查(cha)、地方局和國家局現場核(he)查(cha)，充(chong)分認識到了臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗數據(ju)規(gui)范(fan)性(xing)的(de)(de)重要(yao)。研究者自(zi)(zi)身將通(tong)過(guo)自(zi)(zi)查(cha)總結(jie)經驗教訓(xun)，根據(ju)監管(guan)(guan)(guan)部(bu)門的(de)(de)新法規(gui)、新指南、新要(yao)求完善本機構質(zhi)量管(guan)(guan)(guan)理體系(xi)并升(sheng)級(ji)相應的(de)(de)SOP，使之更(geng)嚴謹、更(geng)科學、更(geng)規(gui)范(fan)，以(yi)滿足(zu)當今監管(guan)(guan)(guan)部(bu)門對臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗質(zhi)量的(de)(de)各項要(yao)求，從(cong)源頭上保障上市藥(yao)品的(de)(de)安全和有效性(xing)，為造(zao)福廣(guang)大患者做出自(zi)(zi)己的(de)(de)貢獻(xian)。

　　(機構認真地對(dui)完成(cheng)的(de)項目進行自查(cha))

　　(夜(ye)已深，檢查組還(huan)在認真核查數據(ju))

　　(現場數(shu)據溯源(yuan))